Stymulacja owulacji
Farmakologiczna stymulacja owulacji jest obecnie jedną z najczęstszych procedur medycznych stosowanych w leczeniu niepłodności. Głównym jej celem jest spowodowanie dojrzewania komórek jajowych i owulacji u pacjentek z zaburzeniami tego procesu. Na przestrzeni ostatnich lat wskazania do stymulacji jajeczkowania uległy rozszerzeniu zwłaszcza ze względu na coraz częściej stosowane procedury rozrodu wspomaganego. Wynikiem prawidłowej stymulacji winna być ciąża zakończona narodzinami dziecka. Należy przy tym pamiętać o mogących wystąpić powikłaniach takich jak ciąża mnoga lub zespół hiperstymulacji jajników.
Do stymulacji owulacji wykorzystujemy:
Stymulacja owulacji w programie zapłodnienia pozaustrojowego (IVF)
Protokół klasyczny
W obecnej erze agonistów i antagonistów gonadoliberyny, protokół ten stracił swoją popularność. Biorąc pod uwagę minimalne skutki uboczne, doustny sposób podawa-
nia, a przede wszystkim koszty stymulacji, cytrynian clomifenu był cennym lekiem w stymulacji owulacji do IVF. W protokole klasycznym cytrynian clomifenu stosuje się zwykle 2 razy dziennie doustnie od 2 do 6 dnia cyklu oraz gonadotropiny (hMG lub rFSH) od 6 dnia cyklu w dawce 150 UI/dziennie. Monitorowanie stymulacji rozpoczyna się w 9 lub 10 dniu cyklu. Zakończenie stymulacji przez wywołanie farmakologicznego piku owulacyjnego musi nastąpić przed samoistnym pikiem LH.
Protokół krótki
Główny założeniem stymulacji według protokołu krótkiego jest wykorzystanie wzrostu stężenia endogennych gonadotropin po podaniu agonisty GnRH. Podawanie agonisty rozpoczynamy w 1 dniu cyklu, stosujemy codziennie taką samą dawkę minimum przez 10 dni. Przez pierwsze dni po podaniu leku występuje uwolnienie endogennego FSH
i LH (efekt flare-up).
Następuje po nim stan desensybilizacji przysadki, objawiający się spadkiem stężenia gonadotropin, obniżeniem stężenia estradiolu i progesteronu. Po wykorzystaniu efektu flare-up rozpoczynamy podawanie gonadotropin od 3 dnia cyklu w dawce 100-225 UI na dzień. Liczba ampułek gonadotropin zależy od poziomu stężeń hormonów na początku naturalnego cyklu. Stymulację należy monitorować co 2 dni począwszy od 8 dnia cyklu (5 dniu stosowania gonadotropin).
Gdy pęcherzyki przekroczą 16 mm średnicy a średnie stężenie estradiolu na jeden pęcherzyk dominujący wynosi 200 – 300 pg/ml. należy zakończyć stymulację. Ostateczne dojrzewanie komórek jajowych uzyskuje się farmakologicznie wywołując pik owulacyjny przez jednorazowe podanie hCG w dawce 5000 lub 10000 IU. Pobranie komórek jajowych powinno nastąpić po czasie 34 – 38 godzin od podania hCG.
Obecnie protokół ten jest stosowany rzadziej niż protokół długi (ze względu na niższe wskaźniki uzyskiwanych ciąż) jednak mniejsza ilość zużytych gonadotropin (koszt stymulacji) powoduje, że protokół krótki posiada nadal zwolenników zwłaszcza w krajach gdzie procedury pozaustrojowego zapłodnienia nie są refundowane.
Protokół długi
W protokole długim podawanie gonadotropin rozpoczynamy po osiągnięciu pełnej desensybilizacji przysadki, którą uzyskujemy podając agonistę GnRH w formie depot
w 1 dniu cyklu lub w formie krótko działającej w 21 dniu cyklu. Zablokowanie przysadki potwierdza się przez oznaczenie poziomu estradiolu (<50pg/ml) oraz kontrolne badanie ultrasonograficzne. Stan ten jest osiągany po około 14 dniach. Początkowa dawka gonadotropin zależy od profilu hormonalnego na początku naturalnego cyklu. Najczęściej wynosi ona 100 - 225 UI. Stymulację należy monitorować co 2 dni począwszy od 6 dnia stosowania gonadotropin.
Po przekroczeniu średnicy 16 mm i stężeniu estradiolu 200 – 300 pg/ml pik owulacyjny jest wywoływany przez jednorazową iniekcje hCG. Pobranie komórek jajowych powinno nastąpić po czasie 34 - 38 godz. od podania hCG.
Obecnie protokół długi jest najczęściej stosowanym schematem stymulacji owulacji. Efektem ubocznym stosowania agonisty wiążącego się ze spadkiem stężenia estrogenów jest możliwość pojawienia się objawów wypadowych u pacjentki . Wariant protokołu długiego z zastosowaniem agonisty od 21 dnia cyklu stwarza potencjalną możliwość podania tego leku we wczesnej ciąży.W ostatnich czasach pojawiły się nowe możliwości zapobiegania lub przerwania endogennego piku LH. Protokoły z użyciem antagonisty nie wykorzystują efektu flare up oraz nie opierają się na desensybilizacji przysadki. Antagonista powoduje natychmiastowe, kompetytywne blokowanie przysadkowych receptorów dla GnRH. Protokół z użyciem antagonisty pozwala na zmniejszenie liczby zużytych ampułek gonadotropin, skrócenie czasu trwania stymulacji, zmniejszenie ryzyka wystąpienia zespołu hiperstymulacyjnego.
Stymulację rozpoczyna się podając gonadotropiny w dawce 150 – 225 UI. od 2 dnia cyklu. Antagonistę podaje się w momencie, gdy jeden z pęcherzyków przekroczy średnicę 14 mm lub/i stężenie estradiolu przekroczy 400 pg/ml. Najczęściej ma to miejsce w 6 – 7 dniu cyklu. Od tej pory stymulacja jest monitorowana co 2 dni. Pojedyncze dawki antagonisty zabezpieczają przed pikiem LH przez okres 24 godzin, natomiast dawka długo działająca przez okres 4 dni. Stymulację kończy wywołanie piku owulacyjnego – podanie 5000 – 10000 IU hCG w momencie osiągnięcia 16 mm przez pęcherzyki i średnim stężeniu estradiolu 200 – 300 pg/ml na jeden pęcherzyk.
Samodzielne podawanie leków - filmy
GONAL F - PEN
GONAL F - ampułki
Ovitrelle
Cetrotide
Do stymulacji owulacji wykorzystujemy:
- Cytrynian klomifenu (CC)
- Gonadotropiny
- Pompę GnRH
- Cytrynian klomifenu (CC)
Jest lekiem tanim i łatwym w stosowaniu (tabletki doustne). Podstawowe zastoso-
wanie ma w grupie kobiet:
- z zaburzeniem dojrzewania pęcherzyków spowodowanym nieprawidłową fazą gondotropowozależną;
- przygotowywanych do inseminacji domacicznej.
Cytrynian klomifenu działa jako kompetytywny antagonista receptora estrogenowego. Wypiera endogenny estradiol z miejsc receptorowych w podwzgórzu i w ten sposób znosi ujemne sprzężenie zwrotne estradiolu na wydzielanie LHRH. Powoduje to pulsacyjne wydzielanie LHRH, przez co pobudza wydzielanie endogennych gonadotropin. Efekt działania cytrynianu klomifenu zależy od stopnia wzrostu stężenia gonadotropin. Po podaniu CC stężenie FSH wzrasta o ok. 50-60 % powyżej wartości podstawowej obserwowanej u pacjentki. Stosuje się go najczęściej od 2 lub 3 dnia cyklu przez 5 dni w dawce od 50 do 150 mg/dobę.
Kontrolne badanie ultrasonograficzne oraz ocena śluzu szyjkowego powinno być wykonane w 10 - 12 dniu cyklu. Pozytywną odpowiedź uzyskuje się w 60 – 80 % przypadków. Odsetek ciąż wynosi ok. 20% na cykl, z czego 70 % ciąż jest uzyskiwanych w trzech pierwszych cyklach leczenia. Obecnie nie ma wskazań do stosowania cytrynianu klomifenu w sumie dłużej niż przez 6 cykli.
Jeżeli cykl jest stymulowany przed planowaną inseminacją domaciczną, to po osią-
gnięciu cech dojrzałości przez wzrastające pęcherzyki powinien być sprowokowany farmakologiczny pik owulacyjny – jednorazowa iniekcja domięśniowa 5000 – 10000 IU hCG ok. 36 godzin przed zabiegiem.
Objawy uboczne podczas stosowania CC występują stosunkowo rzadko. Należą do nich zaburzenia widzenia, nudności, wymioty, bóle piersi, uderzenia gorąca. Sporadycznie może wystąpić zespół hiperstymulacyjny. Ryzyko wystąpienia ciąży bliźniaczej wynosi ok. 10%, ciąży trojaczej ok. 0,5%.
Gonadotropiny
Wskazaniem do stymulacji owulacji z użyciem gonadotropin są:
- zaburzenia owulacji spowodowane hipogonadyzmem hipogonadotropowym;
- pacjentki z zaburzeniem funkcji układu podwzgórzowo-przysadkowego, u których stosowanie cytrynianu klomifenu nie przyniosło oczekiwanego rezultatu;
- pacjentki zakwalifikowane do procedur rozrodu wspomaganego.
Stosowanie gonadotropin wymaga przekroczenia progu wrażliwości pęcherzyków na FSH, ponieważ poniżej pewnego stężenia pęcherzyk nie zareaguje wzrostem. Podstawową zasadą stymulacji jest jej monitorowanie za pomocą badania ultrasonograficznego oraz oceny stężenia estradiolu w surowicy jako wyznacznika prawidłowej funkcji pęcherzyka.
Przy stosowaniu gonadotropin istnieje zwiększone ryzyko wzrostu dużej liczby pęcherzy-
ków, a w konsekwencji wystąpienie ciąży mnogiej i/lub zespołu hiperstymulacyjnego. Najczęściej stosuje się następujące schematy leczenia: 75 – 150 jednostek w 6, 8 i 10 dniu cyklu lub 75 jednostek od 6 do 11 dnia cyklu. Kontrola ultrasonograficzna i hormonalna powinna mieć miejsce co najmniej 2 razy w ciągu cyklu (8 – 11 d. c.).
Jeżeli średnica pęcherzyków przekroczy 16 mm a stężenie estradiolu wynosi ok. 200 - 300 pg/ml/pęcherzyk należy wywołać egzogenny pik LH podając 5000 – 10000 IU hCG domięśniowo.
Pompa GnRH
Głównym wskazaniem do stymulacji owulacji przy użyciu pompy uwalniającej pulsacyjnie GnRH jest niewydolność układu podwzgórzowego przy zachowaniu wrażliwości przysadki na GnRH. Na stałe podłączona pompa uwalnia pulsacyjnie GnRH z częstotliwością co 60-90 minut. Dawka podskórna wynosi 10-40 μg/puls, dożylna 5-10μg/puls. Ten sposób leczenia samoistnie wyzwala pik LH. Ze względu na małe ryzyko wystąpienia zespołu hiperstymulacyjnego nie jest konieczne monitorowanie stymulacji. Kontrola ewentualnego efektu powinna być prowadzona przy użyciu badania ultrasonograficznego i stężenia estradiolu w surowicy krwi. Ten sposób leczenia pozwala na uzyskanie owulacji w ok. 80 % cykli. Odsetek ciąż wynosi ok. 20 %
Stymulacja owulacji w programie zapłodnienia pozaustrojowego (IVF)
- Protokół klasyczny
- Protokół krótki
- Protokół długi
- Protokół z użyciem antagonisty GnRH
Protokół klasyczny
W obecnej erze agonistów i antagonistów gonadoliberyny, protokół ten stracił swoją popularność. Biorąc pod uwagę minimalne skutki uboczne, doustny sposób podawa-
nia, a przede wszystkim koszty stymulacji, cytrynian clomifenu był cennym lekiem w stymulacji owulacji do IVF. W protokole klasycznym cytrynian clomifenu stosuje się zwykle 2 razy dziennie doustnie od 2 do 6 dnia cyklu oraz gonadotropiny (hMG lub rFSH) od 6 dnia cyklu w dawce 150 UI/dziennie. Monitorowanie stymulacji rozpoczyna się w 9 lub 10 dniu cyklu. Zakończenie stymulacji przez wywołanie farmakologicznego piku owulacyjnego musi nastąpić przed samoistnym pikiem LH.
Protokół krótki
Główny założeniem stymulacji według protokołu krótkiego jest wykorzystanie wzrostu stężenia endogennych gonadotropin po podaniu agonisty GnRH. Podawanie agonisty rozpoczynamy w 1 dniu cyklu, stosujemy codziennie taką samą dawkę minimum przez 10 dni. Przez pierwsze dni po podaniu leku występuje uwolnienie endogennego FSH
i LH (efekt flare-up).
Następuje po nim stan desensybilizacji przysadki, objawiający się spadkiem stężenia gonadotropin, obniżeniem stężenia estradiolu i progesteronu. Po wykorzystaniu efektu flare-up rozpoczynamy podawanie gonadotropin od 3 dnia cyklu w dawce 100-225 UI na dzień. Liczba ampułek gonadotropin zależy od poziomu stężeń hormonów na początku naturalnego cyklu. Stymulację należy monitorować co 2 dni począwszy od 8 dnia cyklu (5 dniu stosowania gonadotropin).
Gdy pęcherzyki przekroczą 16 mm średnicy a średnie stężenie estradiolu na jeden pęcherzyk dominujący wynosi 200 – 300 pg/ml. należy zakończyć stymulację. Ostateczne dojrzewanie komórek jajowych uzyskuje się farmakologicznie wywołując pik owulacyjny przez jednorazowe podanie hCG w dawce 5000 lub 10000 IU. Pobranie komórek jajowych powinno nastąpić po czasie 34 – 38 godzin od podania hCG.
Obecnie protokół ten jest stosowany rzadziej niż protokół długi (ze względu na niższe wskaźniki uzyskiwanych ciąż) jednak mniejsza ilość zużytych gonadotropin (koszt stymulacji) powoduje, że protokół krótki posiada nadal zwolenników zwłaszcza w krajach gdzie procedury pozaustrojowego zapłodnienia nie są refundowane.
Protokół długi
W protokole długim podawanie gonadotropin rozpoczynamy po osiągnięciu pełnej desensybilizacji przysadki, którą uzyskujemy podając agonistę GnRH w formie depot
w 1 dniu cyklu lub w formie krótko działającej w 21 dniu cyklu. Zablokowanie przysadki potwierdza się przez oznaczenie poziomu estradiolu (<50pg/ml) oraz kontrolne badanie ultrasonograficzne. Stan ten jest osiągany po około 14 dniach. Początkowa dawka gonadotropin zależy od profilu hormonalnego na początku naturalnego cyklu. Najczęściej wynosi ona 100 - 225 UI. Stymulację należy monitorować co 2 dni począwszy od 6 dnia stosowania gonadotropin.
Po przekroczeniu średnicy 16 mm i stężeniu estradiolu 200 – 300 pg/ml pik owulacyjny jest wywoływany przez jednorazową iniekcje hCG. Pobranie komórek jajowych powinno nastąpić po czasie 34 - 38 godz. od podania hCG.
Obecnie protokół długi jest najczęściej stosowanym schematem stymulacji owulacji. Efektem ubocznym stosowania agonisty wiążącego się ze spadkiem stężenia estrogenów jest możliwość pojawienia się objawów wypadowych u pacjentki . Wariant protokołu długiego z zastosowaniem agonisty od 21 dnia cyklu stwarza potencjalną możliwość podania tego leku we wczesnej ciąży.
Protokół z użyciem antagonisty GnRH
Stymulację rozpoczyna się podając gonadotropiny w dawce 150 – 225 UI. od 2 dnia cyklu. Antagonistę podaje się w momencie, gdy jeden z pęcherzyków przekroczy średnicę 14 mm lub/i stężenie estradiolu przekroczy 400 pg/ml. Najczęściej ma to miejsce w 6 – 7 dniu cyklu. Od tej pory stymulacja jest monitorowana co 2 dni. Pojedyncze dawki antagonisty zabezpieczają przed pikiem LH przez okres 24 godzin, natomiast dawka długo działająca przez okres 4 dni. Stymulację kończy wywołanie piku owulacyjnego – podanie 5000 – 10000 IU hCG w momencie osiągnięcia 16 mm przez pęcherzyki i średnim stężeniu estradiolu 200 – 300 pg/ml na jeden pęcherzyk.
Samodzielne podawanie leków - filmy
GONAL F - PEN
GONAL F - ampułki
Ovitrelle
Cetrotide